编者按：新元肇始，万象更新，经过2024年丰厚的循证医学证据沉淀，乳腺癌抗HER2治疗迎来了更大的发展及更广泛的认可。值此元旦佳节之际，浙江省肿瘤医院王晓稼教授回顾过去一年中德曲妥珠单抗（T-DXd）所取得重要进展，历数DESTINY-Breast03、04、06研究最新更新数据，传授T-DXd的循证之美。在新的一年，新版国家医保目录正式执行，使T-DXd抗HER2治疗的获益普惠更多HER2阳性、HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者，为患者带来“命运”的馈赠与祝福。

王晓稼教授：DESTINY-Breast04研究和DESTINY-Breast06研究在乳腺癌抗HER2治疗史上具有举足轻重的地位，其中DESTINY-Breast04研究更是开启了HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗时代。回首2024年，这两项研究都取得了重要进展，为HER2-low乳腺癌的诊疗进展贡献了更多循证医学证据。

 

DESTINY-Breast04研究继2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布了总生存期（OS）结果之后，2024年又在《Breast Cancer》发布了该研究的亚洲亚组分析结果，坚定了我们临床应用的信心。该研究是一项双臂、开放标签、全球多中心的III期临床研究，旨在探索T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。主要针对既往未接受过抗HER2靶向治疗、在转移阶段接受过1-2线化疗或至少1种内分泌治疗的内分泌难治患者。该研究共入组了557例患者，按2：1分组分别予以T-DXd和研究者选择的化疗（TPC）方案。

 

2023年ESMO发布了该研究中位随访32个月的OS结果，显示在总人群中T-DXd和TPC组的mOS分别22.9个月和16.8个月；在激素受体阳性（HR+）人群中的mOS则分别为23.9个月和17.6个月（图1）^[1]。

 

图1.DESTINY-Breast04研究OS结果

 

在DESTINY-Breast04研究中有213例患者来自亚洲国家或地区，147例分配至T-DXd组，66例分配至TPC组，两组有近90%的患者为HR+。结果显示，亚洲总人群T-DXd组和TPC组的中位无进展生存期（PFS）为10.9个月和4.6个月，HR+人群的mPFS分别为10.9个月和5.3个月（图2）。

 

图2.DESTINY-Breast04研究亚洲人群PFS结果

 

亚组总人群mOS为未达到和19.9个月；HR+人群mOS也为未达到和19.9个月（图3），与总人群获益趋势一致^[2]。由此可见，DESTINY-Breast04的一系列研究结果进一步巩固了T-DXd在HER2-low乳腺癌的应用地位，尤其是T-DXd亚洲人群数据与总体人群获益一致的结果，增强了我们临床应用的信心。

 

图3.DESTINY-Breast04研究亚洲人群OS结果

 

DESTINY-Breast06研究在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布了主要研究结果，并在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）进一步发布了其亚组分析数据。该研究是一项全球性、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估T-DXd与研究者选择的化疗（TPC）在HER2-low及HER2超低表达（HER2-ultralow）晚期HR+乳腺癌的疗效与安全性。该研就要求入组的患者均未在晚期或转移阶段接受化疗，且在晚期阶段前序接受过≥2线内分泌（ET）±靶向治疗；或ET辅助治疗24个月内复发；或1线CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+ET治疗6个月内进展。主要终点为盲态独立中心（BICR）评估的HR+/HER2-low人群的PFS，次要终点为PFS、OS、缓解持续时间（DoR）、客观缓解率（ORR）、安全性及耐受性。

 

该研究共纳入866例患者，其中HER2-low 713例，HER2-Ultralow 153例。按1:1予以T-DXd和TPC组治疗。中位随访时间为18.2个月显示：T-DXd组与TPC组经BICR评估的mPFS在HR+/HER2-low人群中为13.2个月vs 8.1个月，HR=0.62（95%CI 0.51-0.74），P＜0.0001（图4）；在意向治疗人群（ITT）中为mPFS 13.2个月vs 8.1个月，HR=0.63（95%CI 0.53-0.75），P＜0.0001（图5）；在HR+/HER2-ultralow人群mPFS则为13.2个月vs 8.3个月，HR=0.78（95%CI 0.50-1.21）（图6）。OS虽尚不成熟，T-DXd在ITT人群、HER2-low、HER2-Ultralow人群也初步展现了获益趋势。在安全性方面，该研究T-DXd安全性特征与既往一致，未见新的安全信号^[3]。在生活质量方面，2024年ESMO数据显示，在ITT人群中，T-DXd与TPC相比，QLQ-C30全身健康状况/生活质量（GHS/QOL）各功能项目较基线变化均值类似，保障了患者生活质量^[4]。

 

图4.DESTINY-Breast06研究HR+/HER2-low人群PFS结果

 

图5.DESTINY-Breast06研究ITT人群PFS结果

 

图6.DESTINY-Breast06研究HR+/HER2-ultralow人群PFS结果

 

2024年SABCS年会上，DESTINY-Breast06的附加分析展现了CDK4/6i+ET治疗后疾病进展速度对疗效和安全性影响的结果。此次分析按1线CDK4/6i+ET的进展时间（TTP）分为三组，分别为<6个月、6-12个月和>12个月；另外还对内分泌治疗的原发性与继发性耐药患者进行亚组分析。研究结果显示：T-DXd较TPC在所有TTP<6个月、6-12个月和>12个月亚组中均显著延长了PFS，尤其在快速进展（<6个月）的患者中表现出更加明显的优势；且ORR和DOR均取得了获益。此外，T-DXd较TPC在原发性和继发性内分泌耐药患者中的疗效也表现出一致性。安全性方面各亚组与ITT人群保持一致^[5]。（图7）

 

图7.CDK4/6i+ET经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药人群的PFS表现

 

DESTINY-Breast06研究结果进一步提升了T-DXd在HER2低表达应用的地位，并初步显示了抗HER2治疗对于HER2-Ultralow的疗效，提示了抗HER2治疗边界有待进一步深挖。此次附加亚组分析结果显示，T-DXd在治疗HR+、HER2-low/Ultralow患者时，对快速进展者具有更大的潜在获益，展现了其应对高风险HR+患者的疗效，进一步支持了其作为CDK4/6i+内分泌进展后优选方案的潜力。

 

王晓稼教授：在乳腺癌抗HER2治疗史上有两个具有革命意义的事件，一是曲妥珠单抗问世，二是T-DXd的DESTINY-Breast03研究带来生存获益的巨大提升。基于DESTINY-Breast03研究，T-DXd迅速取代恩美曲妥珠单抗（T-DM1），成为了国内外公认的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的首选方案。因此，临床对于该研究最终的生存获益充满期待。

 

2024年ASCO年会披露了DESTINY-Breast03研究的生存结果最新数据。截至2023年11月20日，T-DXd组的中位随访时间为43.0个月，T-DM1组为35.4个月。结果显示，T-DXd和T-DM1治疗组的mOS分别为52.6个月和42.7个月，T-DXd显著降低死亡风险27%（HR=0.73，95%CI 0.56-0.94），两组36个月的OS率分别为67.6%和55.7%，T-DXd的生存获益得到了有效维持（图8）^[7]。

 

图8.DESTINY-Breast03研究SO结果

 

为了进一步发掘优势人群，给患者争取更多获益。2024年SABCS公布了DESTINY-Breast03研究基线基因突变对疗效的影响^[8]。在DESTINY-Breast03研究中，最常见的基因变异包括TP53(73%)、HER2(ERBB2;61%)、CDK12(52%)、PIK3CA(48%)。研究者发现，在HER2状态方面：基线HER2血浆拷贝数高低对T-DXd疗效无影响；对T-DXd的PFS与ORR具有一定影响，基线HER2血浆拷贝数高则在疗效数值上表现较好。在PI3K通路突变方面：PI3K通路突变对T-DXd无影响，但具有降低T-DM1疗效趋势。在HRD及BRCA1/2突变方面：HRD状态对T-DXd的ORR无影响，HRD阳性对T-DM1有降低ORR趋势。HRD阳性对T-DXd及T-DM1均有降低mPFS的趋势。BRCA1/2突变具有相似的趋势。（图9）

 

图9.基线不同生物标志物亚组中T-DXd vs T-DM1的PFS风险比

 

此次SBACS中公布的亚组分析发现，虽然部分基因改变对T-DXd有数值上的影响，但无论HER2阳性患者基线基因突变状况如何，目前均未发现其与T-DXd疗效的显著的影响因素，T-DXd较T-DM1在各基因突变下均保持了疗效优势。目前看来，PI3K突变中，T-DXd的抗肿瘤活性最强，HRD阳性及BRCA突变则具有潜在影响，在这方面仍待进一步的验证。

 

根据现有DESTINY-Breast03研究的数据可以发现，T-DXd在治疗HER2阳性乳腺癌时，若不伴脑转移，T-DXd的mPFS为37.3个月；若伴脑转移，则仅为14.1个月；再者，T-DXd在ECOG PS 0-1患者PFS更高，在＜3处转移灶患者完全缓解（CR）率更高^[9]。由此可见，不伴脑转移、ECOG PS 0-1、＜3处转移灶的HER2阳性患者是T-DXd的优势人群。

 

在生活质量方面，T-DXd也为患者带来了很好的保障。2022年ESMO披露的DESTINY-Breast03研究患者报告的结局（PRO）显示，T-DXd与T-DM1的QLQ-C30 GHS较基线评分改变相似^[10]。2024年SABCS则公布了DB12研究中T-DXd对伴/不伴BM的HER2阳性乳腺癌患者HRQOL及神经功能的影响，显示无论HER2阳性乳腺癌患者是否有脑转移，接受T-DXd治疗的HRQOL及神经功能都得到了保障^[11]。

 

王晓稼教授：通过上述一系列循证医学证据的发展，我们知道基于DESTINY-Breast03、04、06研究等一系列进展，T-DXd已相继被包括《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性乳腺癌在线指南》^[12]、《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2024 v6》^[13]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》^[14]等国内外权威指南一致推荐作为HER2阳性晚期乳腺癌及HER2低表达乳腺癌的二线治疗优选方案。在2024年，DESTINY-Breast03、04、06、12研究又均取得了重要进展，为T-DXd在HER2阳性、HER2-low乃至HER2-ultralow提供了更加可靠的循证支持，增强了我们临床应用的信心。

 

如今，T-DXd在HER2阳性乳腺癌、HER2-low乳腺癌应用的适应症已经在我国获批，实现了可及。此次医保目录的更新，明确了T-DXd的报销范围有以下两个：其一是针对HER2阳性乳腺癌，即既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。其二是HER2低表达乳腺癌，即既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)成人乳腺癌患者^[15]。因此，T-DXd可支付性得到了进一步提升，将惠及更多中国乳腺癌患者。

 

在诸多循证证据支持及医保更新的基础上，临床医生在实施抗HER2治疗时，应遵循指南，规范诊断与治疗。尤其需要注意乳腺癌HER2状态的时空异质性，对进展复发的患者进行重复检验，从而让更多患者从抗HER2治疗中获益。我相信，随着T-DXd的可及性、可支付性提升，临床中T-DXd的应用将会更加普及。在此趋势下，我们一方面要积极开展大规模的真实世界研究，以探索诸如T-DXd优势人群等临床热点问题；另一方面我们也应积极探索T-DXd的耐药机制，提前掌握其耐药进展后的治疗策略，为患者谋求更多获益。

 

参考文献

 

[1]S.Modi，W.Jacot，376O-Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of the randomized，phase III DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO 376O.

 

[2]Yamashita T，Sohn JH，Tokunaga E，et al.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in previously treated Asian patients with HER2-low unresectable/metastatic breast cancer:subgroup analysis of the DESTINY-Breast04 study.Breast Cancer.2024;31(5):858-868.doi:10.1007/s12282-024-01600-7

 

[3]Curigliano G，Hu XC，Dent R，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).2024 ASCO.LBA1000.

 

[4]Effects of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs choice of chemotherapy(TPC)on patient-reported outcomes(PROs)in hormone receptor-positive，HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC):Results from DESTINY-Breast06.2024 ESMO

 

[5]Aditya Bardia.LB1-04:Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physicians choice of chemotherapy(TPC)by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy:additional analysis from DESTINY-Breast06.2024 SABCS abs#3676

 

[6]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.doi:10.1056/NEJMoa2115022

 

[7]Erika P.Hamilton，Sara A.Hurvitz，Seock-Ah Im，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024.Abstract#1025.

 

[8]William Jacot.PS8-03:Exploratory biomarker analysis of Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs Trastuzumab emtansine(T-DM1)efficacy in human epidermal growth factor receptor 2positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)in DESTINY-Breast03(DB-03).2024 SABCS abs#768

 

[9].Supplement to:Hurvitz SA，Hegg R，Wei-Pang Chung W-P，et al.Trastuzumabderuxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet 2022;published online Dec 7.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02420-5.

 

[10]2022 ESMO 163O Patient-reported outcomes(PROs)from DESTINY-Breast03，a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(MBC)

 

[11]2024 SABCS PS14-10:Effects of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)on health-related quality of life(HRQOL)&neurological function in patients(pts)w/HER2+advanced/metastatic breast cancer(mBC)with or without brain metastases(BM):DESTINY-Breast12(DB-12)results

 

[12]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.2024.12.26.Available at:https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/er-positive-her2-negative-breast-cancer

 

[13]NCCN Guidelines Version 6.2024 Breast Cancer.

 

[14]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J].中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1187.

 

[15]国家医保局，人力资源社会保障部.医保发〔2024〕33号.关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》的通知.2024年1月27日.网址(2024.12.20):https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202411/content_6989859.htm