前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一；目前，我国的初诊前列腺癌患者中，68.0%已处于晚期，诊疗形势不容乐观。为此，北京康盟慈善基金会特别发起“泌尿肿瘤规范化诊疗学术推广系列”活动，以期推动国内前列腺癌规范化治疗的发展，改善晚期前列腺癌患者生存。开局事关全局，起跑决定后势。mHSPC作为延缓疾病进展至mCRPC（该阶段患者生存不足2年）关键治疗窗口，应引起足够重视。本期特邀曾宇教授解析早期干预策略的重要性，并分享雄激素受体通路抑制剂（ARPI）及其联合治疗为mHSPC患者带来的生存获益。
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编者按：前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一；目前，我国的初诊前列腺癌患者中，68.0%已处于晚期，诊疗形势不容乐观。为此，北京康盟慈善基金会特别发起“泌尿肿瘤规范化诊疗学术推广系列”活动，以期推动国内前列腺癌规范化治疗的发展，改善晚期前列腺癌患者生存。开局事关全局，起跑决定后势。mHSPC作为延缓疾病进展至mCRPC（该阶段患者生存不足2年）关键治疗窗口，应引起足够重视。本期特邀曾宇教授解析早期干预策略的重要性，并分享雄激素受体通路抑制剂（ARPI）及其联合治疗为mHSPC患者带来的生存获益。
01
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：雄激素受体通路抑制剂（ARPI）已被证实可改善mHSPC患者生存。能否结合当前的循证医学证据，介绍一下ARPI在mHSPC治疗中的重要地位？
曾宇教授：所谓mHSPC，即激素敏感性转移性前列腺癌，大多数转移性前列腺癌在初次诊断时即为此类型。此类患者以内分泌治疗为主要手段，既往治疗模式为单纯雄激素剥夺治疗（ADT）或联合第一代ARPI药物。在过去约十年间，针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段的新型ARPI相继研发成功，且临床试验已充分证实其有效性。由此引发探讨：能否将这些新型ARPI提前至疾病诊断初期，应用于mHSPC患者？
为获取循证医学依据，开展了大量临床研究，旨在将新型抗雄治疗ARPI应用于初诊的mHSPC患者。例如恩扎卢胺，作为极具代表性的新型ARPI，针对其开展了两项国际多中心III期临床试验。同时，阿比特龙、阿帕他胺等药物也开展了类似研究。以恩扎卢胺的ENZAMET研究为例，该研究中治疗组采用恩扎卢胺联合常规ADT治疗方案，对照组则使用ADT联合第一代抗雄药（如比卡鲁胺）。研究数据极具说服力，恩扎卢胺治疗组的整体死亡风险降低了30%，疾病进展风险降低了60%，彰显出显著的治疗优势。
△国际开放标签随机3期试验ENZAMET研究：恩扎卢胺+ADT组和对照组（第一代抗雄药+ADT）的中位OS分别为NR和73.2个月，死亡风险显著降低30%（HR 0.70，95%CI：0.58-0.84，P＜0.0001）。此外，恩扎卢胺+ADT组的PSA进展风险显著降低61%（HR 0.39，P＜0.0001），疾病进展风险则显著降低60%（HR 0.40，P＜0.0001）[1]
由于第一代抗雄药缺乏充分的生存获益证据，临床许多情况下采用单纯ADT治疗。因此，为进一步验证恩扎卢胺±ADT的疗效差异，而开展了另一项III期ARCHES研究，该研究治疗组采用恩扎卢胺+ADT，对照组采用安慰剂+ADT。研究结果表明，恩扎卢胺联合ADT治疗组影像学进展风险降低37%，死亡风险降低34%；治疗组四年生存率为71%，对照组为57%。ARCHES研究结果以及其他同类药物研究结果均得出相似结论，明确显示相较于在疾病后期添加ARPI，将其应用于转移性激素敏感性前列腺癌治疗初期，患者总生存期可获得极大提升。这体现了治疗理念的重大转变，既往普遍认为前列腺癌发生转移后难以实现根治，当前治疗的主要目标是通过现有药物延长患者生命。
△随机、双盲、3期ARCHES研究：研究设置了恩扎鲁胺或安慰剂+ADT治疗，结果显示两组的中位影像学无进展生存期（rPFS）分别为NR和19.0个月，影像学疾病进展风险显著降低37%（HR 0.39，95%CI：0.30~0.50，P＜001，）；而死亡风险则显著降低34%（HR 0.66，95%CI：0.53-0.81，P＜0.001），两组患者的4年OS率分别为71%和57%。[2]
曾有人担忧，过早使用所有可用药物，疾病进展时有效药物选择将减少，可能影响患者总生存，因而主张保留部分药物，待疾病进展后再使用。然而，以恩扎卢胺为代表的临床研究给出截然不同的结论，即在疾病早期应用最有效的药物，可最大程度降低肿瘤负荷，从根本上影响肿瘤治疗效果，延长患者总生存期。在其他相关研究中，这一观点逐渐被认可：对于无法根治的肿瘤，在疾病最早期即应将肿瘤负荷降至最低，这对整个肿瘤控制过程至关重要。当前提出的三联疗法以及部分靶向药物的提前应用，均基于这一理念，即需要提前使用有效药物。因此，从理论和实践层面来看，对于mHSPC，提前应用新型ARPI对患者总生存期具有显著益处，这已得到临床验证。
02
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：近年来，PSA仍作为mHSPC治疗预测的标志物，涌现了包括PSA控制“深度”和“速度”等理念。除此以外，您认为PSA控制的“长度”是否也有重要意义？
曾宇教授：在临床实践中，判断治疗反应的标准至关重要。在我提出的第一个问题里，也涉及到同样的核心概念，即何种治疗方案能使患者获得最大获益。临床追求在最短时间内将前列腺特异性抗原（PSA）降至最低水平，并维持该低值的时间尽可能长久。PSA作为前列腺癌极为敏感的指标，能够直观反映肿瘤负荷情况，这与我们秉持的首要治疗理念相契合，即选取何种治疗方式可在疾病初始阶段迅速降低肿瘤负荷，这对整个抗肿瘤治疗进程、延长患者生存期以及提升治疗效率均具有重要意义。在临床工作中，鉴于PSA是如此敏感的指标，我们高度重视运用PSA指标来评估治疗效果，即关注经治疗后PSA所能降至的最低数值。
III期China ARCHES研究不仅得到了与全球ARCHES研究一致的结果，中国患者与全球患者均有良好的rPFS获益，而且在PSA控制方面恩扎卢胺对中国mHSPC患者也有良好效果[3]。既往研究显示，治疗后前列腺特异性抗原（PSA）降至0.2ng/mL的患者，与PSA未降至0.2ng/mL以下的患者相比，总生存期存在一倍的差距，这表明PSA降低的深度具有重要意义[4]。另一方面，若能在治疗初期的数月内，以最快速度将PSA降至极低水平，这反映出肿瘤对当前所选用的治疗方式极为敏感，绝大多数肿瘤负荷在初期即会受到抑制。如此一来，即便未来肿瘤可能出现反弹，但其反弹时间将被显著拉长。
△聚焦于中国mHSPC患者的多中心III期临床研究China ARCHES：恩扎卢胺+ADT可相较于ADT显著提高患者达到PSA不可检测水平的比例（76.3%vs 22.8%）。[3]
在医学研究中，存在“PSA控制时长”这一概念，即探讨是否能够将前列腺特异性抗原（PSA）维持在较低水平的时间尽可能延长，答案是肯定的。China ARCHES研究中，恩扎卢胺组可相较于安慰剂组显著延缓患者发生PSA进展的时间（TTPP，HR 0.130，P＜0.0001）。临床实践表明，将PSA控制在0.2ng/mL以下的持续时间越久，其出现反弹的速度就越缓慢，相应地，患者的生存期也就越长。实际上，PSA的降低深度、降低速度以及控制时长这三个指标相互关联、相辅相成，共同反映了一个关键问题，即所选用的治疗方案能否在疾病最早期阶段最大程度地降低肿瘤负荷。这一要素对于整体肿瘤控制而言，是极为重要的衡量指标。
03
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：目前可用于临床的ARPI有很多，你在临床实践中，除了前面所讲的生存获益和PSA控制等指标以外，还会基于哪些考量因素来选择ARPI？
曾宇教授：在临床实践中，近年来数种新型内分泌药物（ARPI）在短时间内通过临床研究并成功上市。这些药物的临床设计、针对的患者群体均较为相似，所取得的数据亦无显著差异，故而如何在临床中进行合理选择成为亟待解决的现实问题。临床用药选择需依据每种药物的特性，例如恩扎卢胺、阿比特龙与阿帕他胺，尽管它们在各自临床研究中的数据表现相近，但各有独特之处。恩扎卢胺对于患有癫痫等神经系统疾病的患者可能产生一定影响，但此类事件较为罕见；阿比特龙会抑制肾上腺皮质激素的合成，患者需长期补充糖皮质激素以对抗其对皮质激素的抑制作用，若患者合并糖尿病，则在补充糖皮质激素时需格外谨慎；阿帕他胺可能导致较为明显的皮肤副作用。
因此，在临床试验药物选择过程中，必须充分考量每位患者的个体特征。总体而言，这些药物上市后，就患者及医生的选择情况而言，恩扎卢胺的疗效和安全性优势表现突出，临床医生的认可度高。因其患者管理相对简便，所以已上市便受到临床医生和患者的欢迎。如今，诸如阿帕他胺等新的ARPI不断涌现，这些药物各具特点。临床选择时，需综合考虑患者的自身状况、治疗反应、预期寿命以及身体素质等多方面因素，进而做出合理的药物选择决策。
04
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：恩扎卢胺在中国的适应症已经覆盖mCRPC、nmCRPC、mHSPC，并且被纳入医保目录。在上市即将迎来5年之际，能否分享一下您的临床应用体会？
曾宇教授：恩扎卢胺作为上市时间较长的新型ARPI。约10年前至今，恩扎卢胺始终是治疗转移性前列腺癌的核心用药。在疗效层面，尚无更新换代产品能够取而代之，因而在国内与国际市场中，恩扎卢胺一直占据着极为重要的临床地位。在国内，恩扎卢胺的应用已超五年，鉴于其在整体患者管理、用药体验以及副作用控制等方面表现出色，众多医生更倾向于选择它。尤其是国内恩扎卢胺的适应症正逐步拓展，其原适应症为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），此前在患者用药选择上，医保报销要求曾对药物选用产生一定影响。而如今，其医保适应症已延伸至激素敏感性转移性前列腺癌（mHSPC），这极大地拓宽了其核心适应症范围，同时还涵盖了非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和mCRPC。
由此可见，当前恩扎卢胺在国内的适应症覆盖范围已颇为广泛，为临床治疗提供了更多选择。并且，恩扎卢胺的应用前景并未因其上市时间长而有所减弱。诸多新研究为其带来新的发展契机，例如恩扎卢胺与PARP抑制剂联合使用的相关研究。新数据表明，该联合方案可使患者获得总生存期（OS）获益，即在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）一线治疗中应用恩扎卢胺联合他拉唑帕利，全人群以及同源重组修复（HRR）基因突变人群均可从中获益[5]，这无疑将对未来临床治疗方案的选择产生影响。当患者从mHSPC进展至CRPC阶段，若恩扎卢胺联合PARP抑制剂成为标准治疗方案，那么临床初期或许就需考虑一线使用恩扎卢胺，待疾病进展后再添加PARP抑制剂。临床循证医学证据为药物选择提供了有力支撑，这也是未来临床治疗布局需要重点考量的方向。
总体而言，恩扎卢胺在转移性激素敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗以及前列腺癌的系统治疗中，均具有举足轻重的地位。在未来的国内外前列腺癌治疗领域，恩扎卢胺都将发挥至关重要的作用。
参考文献
[1]Sweeney，Christopher J.，et al."Testosterone suppression plus enzalutamide versus testosterone suppression plus standard antiandrogen therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer(ENZAMET):an international，open-label，randomised，phase 3 trial."The Lancet Oncology 24.4(2023):323-334.
[2]Armstrong，Andrew J.，et al."ARCHES:a randomized，phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer."Journal of Clinical Oncology 37.32(2019):2974-2986.
[3]Chi，Kim N.，et al."Prostate-specific antigen(PSA)kinetics in patients(pts)with advanced prostate cancer treated with apalutamide:Results from the TITAN and SPARTAN studies."(2020):5541-5541.
[4]Chang，Yuan，et al."China ARCHES:A Phase 3 Trial of Enzalutamide vs Placebo in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer."JU Open Plus 2.10(2024):e00104.
[5]Neeraj Agarwal，et al.Final overall survival(OS)with talazoparib(TALA)+enzalutamide(ENZA)as first-line treatment in unselected patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)in the phase 3 TALAPRO-2 trial.2025 ASCO GU.LBA18.
曾宇教授
主任医师、博士生导师
辽宁省肿瘤医院泌尿外科二病区主任
中国医科大学外科学博士
日本香川大学肿瘤学博士
美国约翰霍普金斯大学博士后讲师
“辽宁省高校攀登学者”
中华医学会泌尿外科分会基础学组委员
中国抗癌协会青年常务理事
中国医师协会男科学分会委员
中国老年学会老年医学会肿瘤分会委员
辽宁省医学会泌尿分会委员，肿瘤学组副组长
主持国自然面上项目2项，省市课题3项
发表SCI论文50余篇，其中第一作者/通讯作者20篇
特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司
京公网安备 11010502033352号