在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域，中枢神经系统（CNS）转移被称为“最后的战场”——诊断滞后、耐药频发、缺乏动态监测手段，患者中位生存期不足6个月。如何破解这一困局？南京医科大学附属脑科医院方申存教授带领多学科团队，以脑脊液ctDNA为“分子雷达”，首次实现颅内肿瘤的实时追踪与疗效预判，相关2项成果亮相2025 ELCC，这不仅填补了肺癌脑转移动态监测的空白，更以“中国原创”引领全球精准医疗浪潮。从实验室到临床，从南京到巴黎，这项研究诠释了“科研为民”的初心，也为无数患者点燃了生命新希望！
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亮点速览
全球首创：脑脊液ctDNA动态监测技术，突破血脑屏障局限，敏感性超血浆检测40%！
精准导航：ctDNA突变频率变化早于影像学，10%波动即可预判生存期，疗效评估提速50%！
破局非经典突变：脑脊液ctDNA引导下伏美替尼力克“难治型”EGFR突变型中枢转移，软脑膜转移患者生存期延长超3倍！
国际舞台认证：两项研究（摘要64P和摘要254P）入选2025 ELCC，中国方案引全球肺癌领域瞩目！
方申存教授
教授，博士，南京医科大学硕士研究生导师
南京脑科医院（南京市胸科医院）呼吸二科主任
南京医科大学附属脑科医院，脑转移瘤诊疗中心主任
江苏省“333工程”培养对象
江苏省“六大人才高峰”高层次人才
江苏省“六个一工程”拔尖人才
江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会副主任委员
江苏省医学会内科学分会青委副主任委员
中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
中国健康促进基金会呼吸病专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省市卫健委、CSCO专项及科技局等课题15项，以第一或通讯作者发表SCI论文40余篇
研究标题
摘要64P：伏美替尼治疗罕见EGFR突变非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移的真实世界研究
前言
在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域，中枢神经系统（CNS）转移被称为“最后的战场”——诊断滞后、耐药频发、缺乏动态监测手段，患者中位生存期不足6个月。如何破解这一困局？南京医科大学附属脑科医院方申存教授带领多学科团队，以脑脊液ctDNA为“分子雷达”，首次实现颅内肿瘤的实时追踪与疗效预判，相关2项成果亮相2025 ELCC，这不仅填补了肺癌脑转移动态监测的空白，更以“中国原创”引领全球精准医疗浪潮。从实验室到临床，从南京到巴黎，这项研究诠释了“科研为民”的初心，也为无数患者点燃了生命新希望！
研究背景
中枢神经系统（CNS）转移是晚期NSCLC患者面临的严重神经系统并发症，通常标志着肿瘤进展的终末阶段和极短的生存期。针对这类患者的最有效治疗方案，高度依赖于能否准确预测临床疗效，并根据治疗反应状态动态调整用药策略。通过脑脊液（CSF）检测循环肿瘤DNA（ctDNA），可有效突破基于血液检测中血脑屏障的阻隔，为NSCLC伴CNS转移患者的临床疗效追踪及用药指导提供重要依据。
研究方法
1.通过Ommaya储液囊对LUAD-LM患者脑脊液进行序贯监测
本研究纳入2022年9月23日至2024年6月1日期间在南京医科大学附属脑科医院就诊的125例肺腺癌（LUAD）伴LM患者。所有患者均植入Ommaya储液囊，用于颅内给药和CSF采集。每个治疗周期结束时评估整体临床反应。基线时分别获取125例CSF和血液样本，治疗期间共收集176例CSF样本。所有样本均进行靶向二代测序，并检测基线与各时间点的CSF及血液癌胚抗原（CEA）水平。基于生物信息学方法，分析脑脊液来源的ctDNA在临床疗效评估和患者预后中的预测能力。
2.ctDNA动态监测在非经典EGFR突变的CNS转移非小细胞肺癌的应用
本研究对2022年3月1日至2024年8月31日期间在南京医科大学附属脑科医院治疗的31例携带非经典EGFR突变的CNS转移的NSCLC患者数据进行了回顾性分析。所有患者均接受伏美替尼（furmonertinib）治疗，并收集了患者的临床基线信息、治疗结果、生存数据及安全性数据。采用下一代测序技术（NGS）对21例LM患者的CSF中的ctDNA进行分析。
研究结果
1.敏感性碾压血浆检测，早诊早治不再“盲人摸象”
在纳入的125例LUAD-LM患者中，基线时，99.2%的CSF样本中检测到体细胞突变，而血浆样本中仅57.6%携带突变（图1）；CSF中可检测突变的最大变异等位频率（maxVAF）显著高于血浆样本，表明CSF在体细胞突变检测中具有更高的敏感性（图2）。
图1患者与样本特征
图2基线脑脊液（CSF）与血浆样本体细胞突变检测
2.ctDNA的10%波动预判生死，动态监测改写临床决策
CSF ctDNA最大变异等位频率（maxVAF）相对变化（?CSF-ctDNA-maxVAF）与临床反应的一致性高于基于血浆ctDNA和癌胚抗原（CEA）的评估。此外，基线CSF ctDNA maxVAF高于50%的患者生存预后较差。通过分析CSF ctDNA的动态变化，我们发现从基线至第一个时间点ctDNA maxVAF降低10%的患者生存期和疾病进展时间更长，而ctDNA maxVAF升高10%的患者临床预后更差（图3）。
图3脑脊液（CSF）ctDNA与临床结局的关联性
3.伏美替尼破解“非经典突变”魔咒，软脑膜转移患者现生机
在21例非经典突变的NSLSC-LM患者的CSF中均检测到了基线EGFR突变ctDNA。经过2个月和4个月的伏美替尼治疗后，分别有17例（90.0%）和13例（61.9%）患者仍可检测到EGFR突变ctDNA。在ctDNA丰度降低的患者中，缓解（Response）和疾病稳定（SD）患者均观察到颅内反应，而ctDNA丰度增加的患者则与SD和疾病进展（PD）相关。治疗2个月和4个月后，分别有3例和2例患者实现了ctDNA清除。ctDNA动态分析表明，颅内反应与ctDNA丰度变化程度相关（缓解组vs.SD组，P=0.007；缓解组vs.PD组，P=0.004）。EGFR丰度降低的患者表现出更高的颅内无进展生存期（iPFS），但由于样本量较小，未达到统计学显著性差异（图4）。
图4.CSF ctDNA动态分析
研究结论
CSF ctDNA在检测CNS转移遗传变异方面表现出无比优越性，且其动态变化能够更好地预测治疗效果和临床预后，从而优化晚期NSCLC伴CNS转移患者的个体化治疗策略。同时，在非经典EGFR突变的中枢转移患者中，伏美替尼在脑脊液ctDNA指导下无论在脑膜转移和复合突变中均发挥了卓越的优势。
壁报内容
展望：让精准医疗之光照亮每一个“生命禁区”——《肿瘤瞭望》独家专访南京脑科医院脑转移瘤诊疗中心领军者
方申存教授：肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，CNS转移意味着肿瘤终末期，尤其是软脑膜转移，尚无有限的治疗策略。尽管ctDNA在肿瘤液体活检中的应用已被广泛认可，但其在肺癌CNS转移中的动态变化分析及其临床转化价值仍需深入探索。另外，ctDNA在CSF和血浆中的表达异质性、疗效评估以及预后价值的争议性仍需进一步阐明。因此，本研究旨在揭示CSF ctDNA的动态变化模式，明确其作为晚期肺癌CNS转移疗效评估和预后预测的潜力，为CNS转移的个体化治疗提供新思路。同时，在非经典EGFR突变的NSCLC伴中枢转移患者中，尤其是复合非经典突变，目前的治疗尚无统一的共识。二代药物阿法替尼入脑效果不佳，且对复合突变疗效不清楚，不建议常规推荐；三代EGFR-TKI入脑效果尚可，但对于非经典EGFR突变和复合非经典EGFR突变疗效尚无循证医学证据。
本项回顾性研究发现，伏美替尼不仅能解决非经典EGFR突变的脑转移瘤患者，而且能有效控制绝大部分复合突变的脑转移瘤患者。即使患者既往接受过阿法替尼等多线治疗和软脑膜转移，伏美替尼仍然能作为挽救性治疗药物，改善生活质量和延长患者的生存时间。此外，脑脊液中EGFR突变丰度变化能够很好的判断伏美替尼的疗效和预后，值得在临床中进行推广应用。“脑转移不是终点，而是精准治疗的新起点。”方教授表示，团队正推进脑脊液ctDNA检测标准化及多中心临床试验，并探索AI辅助动态分析模型。“我们的目标不仅是延长生存，更要让患者活得有质量、有希望！”
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